Xolair 50mg/ml

Владелец регистрационного удостоверения:

NOVARTIS PHARMA, AG (Швейцария)

Произведено:

VETTER PHARMA-FERTIGUNG, GmbH & Co.KG (Германия)

Упаковано:

VETTER PHARMA-FERTIGUNG, GmbH & Co.KG (Германия) или NOVARTIS PHARMA STEIN, AG (Швейцария)

Выпускающий контроль качества:

NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A. (Испания) или NOVARTIS PHARMA STEIN, AG (Швейцария)

Контакты для обращений:

НОВАРТИС ФАРМА ООО (Россия)

Код ATX: R03DX05 (Омализумаб)

Активное вещество: омализумаб (omalizumab)

Rec.INN зарегистрированное ВОЗ

Лекарственные формы

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Ксолар^®

Раствор для п/к введения прозрачный или слабо опалесцирующий, от бесцветного до светло-коричневато-желтого цвета.

Вспомогательные вещества: аргинина гидрохлорид, гистидина гидрохлорид, гистидин, полисорбат-20, вода д/и.

0.5 мл - шприцы предварительно заполненные стеклянные синие^× (1) - поддоны пластиковые^×× (1) - пачки картонные.

Раствор для п/к введения прозрачный или слабо опалесцирующий, от бесцветного до светло-коричневато-желтого цвета.

Вспомогательные вещества: аргинина гидрохлорид, гистидина гидрохлорид, гистидин, полисорбат-20, вода д/и.

1 мл - шприцы предварительно заполненные стеклянные фиолетовые^× (1) - поддоны пластиковые^×× (1) - пачки картонные.

* шприц предварительно заполненный;
^× с закрепленной иглой с защитным колпачком и устройством для пассивной защиты иглы;
^×× герметично закрытые этикеткой.

Клинико-фармакологическая группа: Рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела (IgG₁)

Фармако-терапевтическая группа: Другие средства для системного применения при обструктивных заболеваниях дыхательных путей

Фармакологическое действие

Омализумаб является гуманизированным моноклональным антителом, полученным на основе рекомбинантной ДНК, селективно связывающимся с иммуноглобулином E (IgE). Омализумаб представляет собой IgG₁ каппа антитело, содержащее человеческую структурную основу с определяющими комплементарность участками мышиного антитела, связывающими IgE.

Пациенты с атопической бронхиальной астмой и полипозом носа

IgE играет центральную эффекторную роль в патофизиологии воспалительных заболеваний дыхательных путей. Омализумаб связывается с IgE и предотвращает его взаимодействие с высокоаффинным FcεRI-рецептором. Таким образом, происходит снижение количества свободного IgE, который является пусковым фактором для каскада аллергических реакций. При применении препарата Ксолар^® происходит подавление IgE-опосредованного воспаления, о чем свидетельствует снижение концентрации эозинофилов в крови и тканях, а также снижение выработки медиаторов воспаления, в т.ч. IL-4, IL-5 и IL-13. При применении препарата у пациентов с атопической бронхиальной астмой (БА) отмечается заметное уменьшение количества FcεRI-рецепторов на поверхности базофилов.

Пациенты с атопической бронхиальной астмой

В клинических исследованиях у пациентов с БА концентрация свободного IgE в сыворотке крови дозозависимо уменьшалась в течение 1 ч после введения первой дозы препарата Ксолар^® и сохранялась на достигнутом уровне в период между введением последующих доз. При применении в рекомендуемых дозах среднее уменьшение концентрации свободного IgE в сыворотке крови составляло более 96%. Общая концентрация IgE (связанного и несвязанного) в сыворотке крови увеличивалась после применения первой дозы вследствие образования комплексов омализумаб-IgE, характеризующихся более медленной скоростью выведения по сравнению со свободным IgE. На 16-й неделе после введения первой дозы препарата средняя концентрация общего IgE в сыворотке крови была в 5 раз выше по сравнению с таковым до лечения. После отмены лечения препаратом обусловленное его действием увеличение концентрации общего IgE и уменьшение концентрации свободного IgE были обратимыми. После полного выведения омализумаба из организма не наблюдалось увеличения концентрации IgE в сыворотке крови. Концентрация общего IgE оставалась повышенной в течение 1 года после отмены препарата Ксолар^®.

При применении препарата Ксолар^® у пациентов со среднетяжелой и тяжелой атопической БА отмечалось достоверное уменьшение частоты обострений БА (определяемых как ухудшение течения БА, требующее применения системных ГКС или удвоения исходной дозы ингаляционных ГКС) и снижение потребности в ингаляционных ГКС по сравнению с плацебо.

При применении препарата Ксолар^® в течение 16 недель на фоне постепенного уменьшения дозы ингаляционных или пероральных ГКС также наблюдалось достоверное уменьшение частоты обострений БА и снижение потребности в ингаляционных ГКС по сравнению с плацебо.

У пациентов с БА и круглогодичным аллергическим ринитом, получавших терапию ГКС, при применении омализумаба в течение 28 недель отмечалось снижение выраженности симптомов БА и круглогодичного аллергического ринита, а также улучшение параметров легочной функции. Уменьшение частоты обострений БА и улучшение качества жизни пациентов (по сертифицированному опроснику качества жизни) на фоне терапии препаратом Ксолар^® сохранялось в течение длительного времени по сравнению с плацебо.

При применении препарата Ксолар^® у детей от 6 до 12 лет в течение 52 недель было отмечено снижение частоты обострений БА по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо. В другом исследовании на фоне применения препарата Ксолар^® в течение 28 недель у детей в возрасте 6-12 лет было отмечено уменьшение частоты и выраженности обострений БА, а также снижение дозы применяемых ингаляционных ГКС к концу 28-й недели терапии по сравнению с группой применения плацебо.

Пациенты с полипозом носа

Так же, как у пациентов с астмой, применение омализумаба у пациентов с назальными полипами снижало содержание свободного IgE и увеличивало концентрацию общего IgE в сыворотке крови. При применении препарата Ксолар^® (каждые 2 или 4 недели в соответствии со схемой определения дозы) средний уровень содержания свободного IgE снижался примерно на 95% от исходного уровня до введения препарата (1-й день) и оставался стабильным с 16-й по 24-ю неделю терапии. Общая концентрация IgE в сыворотке крови увеличивалась вследствие образования комплексов омализумаб-IgE, характеризующихся более медленной скоростью выведения по сравнению со свободным IgE. На фоне терапии препаратом Ксолар^® (каждые 2 или 4 недели в соответствии со схемой определения дозы) средний уровень содержания общего IgE до 16-й недели увеличился в 3-4 раза по сравнению с исходным уровнем IgE (в 1-й день) до введения препарата. После этого уровень содержания общего IgE оставался стабильным с 16-й по 24-ю неделю терапии.

Пациенты с хронической идиопатической крапивницей

У некоторых пациентов с хронической идиопатической крапивницей (ХИК) из сыворотки крови были выделены аутоиммунные антитела к IgE и FcεRI -рецептору. Данные антитела способны к активации базофилов или тучных клеток, что приводит к высвобождению гистамина.

Одна из гипотез механизма действия омализумаба у пациентов с ХИК заключается в снижении концентрации свободного IgE в крови, а затем и в коже. В результате уменьшается передача сигнала посредством FcεRI -рецепторов и, следовательно, подавляется активация клеток, участвующих в воспалительной реакции. Таким образом, частота возникновения и выраженность симптомов ХИК снижается.

Кроме того, считается, что снижение концентрации циркулирующего IgE приводит к быстрой неспецифической десенсибилизации тучных клеток в коже, а FcεRI-рецепторы посредством обратной отрицательной связи поддерживают данную реакцию.

В клинических исследованиях у пациентов с ХИК, так же как и у пациентов с атопической БА, применение омализумаба приводило к дозозависимому снижению концентрации свободного IgE и повышению концентрации общего IgE. Максимальное снижение концентрации свободного IgE наблюдалось через 3 дня после подкожного (п/к) введения первой дозы препарата Ксолар^®.

После повторного введения препарата 1 раз каждые 4 недели, концентрация свободного IgE в сыворотке крови перед введением очередной дозы сохранялась на достигнутом уровне в период между 12 и 24 неделями лечения. Концентрация общего IgE в сыворотке крови повышалась после введения первой дозы вследствие образования комплекса омализумаб-IgE, характеризующегося более медленной скоростью выведения по сравнению со свободным IgE. После повторного введения препарата 1 раз каждые 4 недели в дозе от 75 мг до 300 мг, концентрация общего IgE в сыворотке крови на 12-й неделе от начала лечения была в 2-3 раза выше по сравнению с таковым до лечения и сохранялась на достигнутом уровне в период между 12-й и 24-й неделями лечения. После отмены препарата Ксолар^® в течение 16 недель последующего наблюдения концентрация общего IgE уменьшалась, а концентрация свободного IgE увеличивалась, приближаясь к исходным значениям.

При применении препарата Ксолар^® в дозах 150 мг и 300 мг каждые 4 недели у пациентов с ХИК наблюдались воспроизводимые и статистически значимые терапевтические эффекты в отношении уменьшения тяжести зуда. Эффект достигал максимума к 12 неделе лечения и сохранялся на протяжении всего периода наблюдения.

Кроме того, препарат Ксолар^® в дозе 300 мг, оказывал воспроизводимый и статистически значимый эффект в отношении индекса активности крапивницы (UAS), доли дней без ангионевротического отека, недельного индекса нарушений сна и качества жизни пациентов, оцениваемого по опроснику Cu-Q2oL (опросник для изучения качества жизни у пациентов с ХИК), а также индексом DLQI (Дерматологический индекс качества жизни).

Пациенты с аллергическим ринитом

Аллергический ринит (АР) представляет собой заболевание, клинические проявления которого обусловлены высвобождением гистамина, лейкотриенов и других медиаторов из тучных клеток и базофилов слизистой оболочки носа. Активация вышеуказанных клеток развивается у сенсибилизированных пациентов в результате связывания причинно-значимого аллергена со специфическими IgE-антителами, фиксированными на их поверхности через высокоаффинные рецепторы для IgE.

Омализумаб связывается со свободным сывороточным IgE, что приводит к конкурентному ингибированию взаимодействия IgE с высокоаффинными рецепторами для IgE (FcεRI), экспрессируемыми на поверхности тучных клеток и базофилов. Домен Cε3, к которому присоединяется омализумаб, расположен в константной области IgE, поэтому омализумаб может связываться с IgE независимо от его антигенной специфичности. В результате происходит подавление реакции аллерген-антитело, что способствует ослаблению клинических симптомов аллергического ринита.

При применении препарата Ксолар^® у пациентов с аллергическим ринитом наблюдалось снижение концентрации свободного IgE в сыворотке крови по мере увеличения сывороточной концентрации омализумаба, а средние значения концентрации свободного IgE были ниже 25 нг/мл (~10 МЕ/мл). Концентрация общего IgE в сыворотке после введения омализумаба увеличилась приблизительно в 4 раза по сравнению с исходными уровнями.

В ходе клинических исследований с участием пациентов с аллергическим ринитом было продемонстрировано преимущество добавления омализумаба к стандартной терапии (интраназальные ГКС и блокаторы гистаминовых H₁-рецепторов) в сравнении с использованием только стандартной терапии. Было отмечено значимое ослабление назальных и глазных симптомов заболевания в группе омализумаба, а также клинически значимое улучшение качества жизни и снижение влияния заболевания на повседневную деятельность и производительность труда при применении препарата. Кроме того, был сделан вывод о том, что препарат Ксолар^®, при применении на протяжении двух сезонов подряд, во втором сезоне также эффективно уменьшал выраженность назальных и глазных симптомов заболевания, как и в первом сезоне.

Фармакокинетика

Всасывание

После п/к введения у пациентов с БА абсолютная биодоступность омализумаба составляет в среднем 62%. При применении в дозах более 0.5 мг/кг фармакокинетика омализумаба имеет линейный характер.

Пациенты с атопической БА и АР

После однократного п/к введения у взрослых и подростков с БА и АР всасывание омализумаба происходит медленно, C_max в сыворотке крови достигается в среднем через 7-8 дней. После многократного введения омализумаба AUC в течение периода от 0 до 14 сут в равновесном состоянии была в 6 раз выше, чем после введения однократной дозы.

Пациенты с ХИК

После однократного п/к введения у взрослых и подростков с ХИК всасывание омализумаба происходит медленно, C_max в сыворотке крови достигается в среднем через 6-8 дней. При применении омализумаба у пациентов с ХИК в диапазоне доз от 75 мг до 600 мг в виде однократной п/к инъекции фармакокинетика имеет линейный характер. Минимальная концентрация омализумаба в сыворотке крови увеличивается пропорционально повышению дозы при введении 75 мг, 150 мг или 300 мг каждые 4 недели.

Распределение

In vitro омализумаб с IgE образует комплекс определенного размера. In vitro или in vivo не наблюдалось образования преципитирующих комплексов и комплексов, молекулярный вес которых превышал 1 млн дальтон. В клинических исследованиях не выявлено специфического накопления омализумаба в каких-либо органах и тканях.

Пациенты с атопической БА и АР

У пациентов с атопической БА и АР после п/к введения кажущийся V_d омализумаба составлял 78±32 мл/кг.

Пациенты с ХИК

На основании популяционной фармакокинетической модели было показано, что распределение омализумаба у пациентов с ХИК было сходно с таковым у пациентов с атопической БА и АР.

Выведение

Клиренс омализумаба включает как собственно клиренс IgG, так и клиренс путем специфического связывания и образования комплексов с лигандом-мишенью - свободным IgE сыворотки крови.

Печеночная элиминация IgG включает деградацию в РЭС печени и эндотелиальных клетках печени. Интактный IgG также выводится с желчью.

Пациенты с атопической БА и АР

У пациентов с БА и АР T_1/2 омализумаба из сыворотки составлял в среднем 26 дней, кажущийся клиренс в среднем составлял 2.4±1.1 мл/кг/сут. Кроме того, при увеличении массы тела вдвое отмечалось приблизительно двукратное увеличение кажущегося клиренса.

Пациенты с ХИК

На основании популяционной фармакокинетической модели у пациентов с ХИК T_1/2 омализумаба из сыворотки крови при равновесной концентрации составлял в среднем 24 дня, кажущийся клиренс при равновесной концентрации в среднем составлял 240 мл/сут (что соответствует 3.0 мл/кг/сут для пациента с массой тела 80 кг).

Фармакокинетика у пациентов с полипозом носа

На основании популяционной фармакокинетической модели омализумаба было определено, что фармакокинетика омализумаба при полипозе носа сопоставима с таковой при бронхиальной астме. Для оценки влияния демографических характеристик и других факторов на концентрацию омализумаба в плазме крови и клиническую эффективность были проведены графические ковариационные анализы. Эти анализы показывают, что корректировка дозы в зависимости от возраста (от 18 до 75 лет) или пола не требуется. Имеется недостаточное количество данных, полученных при проведении клинических исследований при полипозе носа, относительно влияния расовой/этнической принадлежности на необходимость корректировки дозы.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Возраст, расовая/этническая принадлежность, пол, масса тела, индекс массы тела, исходная концентрация IgE, аутоиммунные антитела к FcεRI-рецептору, одновременное применение лекарственных средств:

Пациенты с атопической БА. У пациентов с БА не требуется коррекции дозы омализумаба в зависимости от возраста (6-76 лет), расовой или этнической принадлежности, пола и индекса массы тела.

Пациенты с ХИК. У пациентов с ХИК не требуется коррекции дозы омализумаба в зависимости от возраста (12-75 лет), расовой или этнической принадлежности, пола пациента, массы тела, индекса массы тела, исходной концентрации IgE, аутоиммунных антител к FcεRI -рецептору или одновременного применения блокаторов гистаминовых Н₂-рецепторов и антагонистов лейкотриеновых рецепторов.

Пациенты с АР. У пациентов с АР не требуется коррекции дозы омализумаба в зависимости от возраста (12-75 лет), расовой или этнической принадлежности, пола и индекса массы тела.

Нарушения функции почек и печени

Фармакокинетические и фармакодинамические параметры омализумаба у пациентов с атопической БА или ХИК или АР и нарушениями функции почек или печени не изучались.

Т.к. метаболизм препарата осуществляется преимущественно ретикуло-эндотелиальной системой, нарушение функции печени и почек не оказывают на него влияния. Несмотря на то, что коррекция дозы омализумаба не требуется, препарат следует применять с осторожностью у пациентов данной категории.

Показания препарата Ксолар^®

• лечение персистирующей атопической бронхиальной астмы среднетяжелого и тяжелого течения, симптомы которой недостаточно контролируются применением ингаляционных ГКС у пациентов в возрасте 6 лет и старше;
• лечение хронической идиопатической крапивницы, резистентной к терапии блокаторами гистаминовых Н₁-рецепторов, у пациентов в возрасте 12 лет и старше;
• лечение сезонного и круглогодичного аллергического ринита при недостаточной эффективности предшествующей терапии у пациентов в возрасте 12 лет и старше;
• лечение полипоза носа при недостаточной эффективности терапии интраназальными ГКС у пациентов в возрасте 18 лет и старше.